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Probiotiques : définition officielle, exigences scientifiques et points de vigilance !

By 2 septembre 2022No Comments

ProbiotiquesProbiotiques : définition officielle, exigences scientifiques et points de vigilance pendant le processus de développement produit

Le présent article est une analyse scientifique des biotiques réalisée indépendamment de leur statut réglementaire dans chaque État membre de l’UE. Il fait référence, d’un point de vue réglementaire, aux allégations autorisées et aux conditions d’utilisation autorisées. Une analyse réglementaire des biotiques et des allégations possibles sur les probiotiques doit être effectuée au cas par cas car elle n’est pas harmonisée au niveau de l’UE. La présente analyse réglementaire fera l’objet d’un prochain article disponible dans le bulletin d’information et sur le site Internet de RNI.

Définition des biotiques

Le terme « probiotiques » désigne des « micro-organismes vivants qui, lorsqu’ils sont administrés en quantités adéquates, confèrent un bénéfice pour la santé de l’hôte » (FAO/OMS). Pour pouvoir être conforme à la définition de probiotique (Hill et al., 2014), la viabilité de la souche doit être démontrée tout au long de la durée de conservation du produit.  L’efficacité de la souche doit également être démontrée chez l’hôte.

Un prébiotique est un « substrat utilisé sélectivement par les micro-organismes hôtes conférant un bénéfice pour la santé ». 3 critères doivent être remplis pour pouvoir considérer un ingrédient comme un prébiotique (Davani-Davari et al., 2019) :

  • Il doit être résistant au pH acide de l’estomac, ne peut pas être hydrolysé par les enzymes de mammifères et ne doit pas être absorbé dans le tractus gastro-intestinal.
  • Il peut être fermenté par le microbiote intestinal.
  • La croissance et/ou l’activité des bactéries intestinales peuvent être sélectivement stimulées par ce composé, et ce processus améliore la santé de l’hôte.

Les postbiotiques sont une « préparation de micro-organismes inanimés et/ou de leurs composants conférant un bénéfice pour la santé de l’hôte ». Le processus d’inactivation, la caractérisation de la souche et la validation de la souche doivent être décrits et le bénéfice pour la santé de l’hôte doit être démontré. L’avantage est la stabilité inhérente d’un postbiotique par rapport à un probiotique. Les sites d’action des postbiotiques ne se limitent pas à l’intestin. Les postbiotiques peuvent être administrés au niveau d’une surface hôte, telle que la cavité buccale, l’intestin, la peau, le tractus urogénital ou le nasopharynx (Salminen et al., 2021).

Les symbiotiques sont un « mélange comprenant des micro-organismes vivants et un ou plusieurs substrats utilisés sélectivement par des micro-organismes hôtes conférant un bénéfice pour la santé de l’hôte »

Il existe 2 catégories de symbiotiques (Swanson et al., 2020) :

  • Un « symbiotique synergique» est un symbiotique dans lequel le substrat est conçu pour être utilisé de manière sélective par le ou les micro-organismes co-administrés. L’utilisation sélective du substrat par le micro-organisme vivant co-administré doit être démontrée.
  • Un « symbiotique complémentaire» est un symbiotique composé d’un probiotique associé à un prébiotique, qui vise à cibler les micro-organismes autochtones. Les deux doivent respecter les définitions d’un probiotique et d’un prébiotique.

Dans tous les cas, la sécurité, la caractérisation de la souche et les bienfaits en termes de santé pour l’hôte associés à des conditions d’utilisation spécifiques doivent être démontrés et justifiés.

Mécanisme d’action spécifique dépendant de la souche

Les probiotiques agissent par plusieurs mécanismes d’action dépendants de la souche (Quigley et al., 2019, Zhang et al., 2019) :

  • Effets immunologiques: activation des macrophages, propriétés anti-inflammatoires, amélioration de l’activité des cellules NK, promotion de la différenciation des lymphocytes T auxiliaires.
  • Actions de la santé digestive : modulation locale du pH pour réduire la croissance des agents pathogènes, production de bactériocines et de peptides antimicrobiens pour inhiber les agents pathogènes, production de vitamines, stimulation de la production de mucine, amélioration de la fonction de barrière intestinale par la réduction de la perméabilité intestinale et augmentation de la production de la couche de mucus et des jonctions serrées, régulation de la production et du transit des AGCC.

Ils jouent également un rôle dans la production de neurotransmetteurs et de substances neurochimiques telles que l’ocytocine, le GABA, la sérotonine, la noradrénaline, la dopamine et l’acétylcholine. Ils peuvent également moduler l’activité de l’hydrolase et de la lactase des sels biliaires.

Un large éventail d’avantages cliniques qui restent dépendant de la souche

Les patients souffrant d’obésité, de maladies inflammatoires de l’intestin, de diabète ou de maladies neurodégénératives présentent une dysbiose qui peut être réduite par l’administration de probiotiques associés à des avantages cliniques.

Les probiotiques présentent plusieurs avantages pour la santé digestive. Ils peuvent réduire la diarrhée liée aux antibiotiques et à la C. difficile, stimuler la réponse immunitaire, réduire la gravité et la durée de la diarrhée infectieuse aiguë chez les enfants. Leur consommation est associée à la diminution des ballonnements abdominaux et des flatulences dans les maladies inflammatoires de l’intestin (Food Supplements Europe, Floch et al., 2017). Ils peuvent améliorer les symptômes digestifs, normaliser le transit intestinal et réduire la constipation. Plusieurs méta-analyses ont confirmé leur efficacité sur l’induction du taux de rémission de la colite ulcéreuse (CU) et sur la réduction de l’indice d’activité de la CU avec une plage de doses quotidiennes comprise entre 1010 et 1012 ufc/jour. La méta-analyse a également confirmé leur efficacité pour la réduction de l’ensemble des symptômes du SCI (syndrome du côlon irritable), des flatulences, du score de douleur et du score de ballonnement (Chen et al., 2021 ; Ford et al., 2018 ; Sun et al., 2019 ; Zhang et al., 2021).

Plusieurs méta-analyses ont souligné des avantages cliniques considérables pour la santé cardiométabolique (Da Siva Pontes et al., 2021 ; Suzumura et al., 2019 ; Borgeraas et al., 2018 ; Koutnikova et al., 2019 ; Dixon et al., 2019)

  • Amélioration du profil lipidique et du contrôle glycémique chez les adultes en surpoids ou obèses.
  • Amélioration de la composition corporelle (IMC, poids corporel, masse graisseuse, tour de taille) avec au moins une dose de probiotiques de 1010 ufc pendant au moins 8 semaines chez les adultes en surpoids ou obèses.

Des avantages cliniques ont été principalement observés avec des bifidobactéries (Bifidobacterium breve, B. longum), Streptococcus salivarius subsp. thermophilus et les lactobacilles (Lactobacillus acidophilus, L. casei, L. delbrueckii), ainsi qu’avec un mélange de plusieurs probiotiques.

Les probiotiques présentent également plusieurs avantages cliniques pour la santé cognitive. Ils peuvent normaliser des comportements anxieux et dépressifs et améliorer les fonctions cognitives chez les personnes âgées souffrant de troubles de la mémoire subjective, atteintes de la maladie d’Alzheimer et chez les patients souffrant de troubles cognitifs légers (Suganya et al., 2020). Une amélioration des fonctions cognitives, des symptômes comportementaux et psychologiques chez les patients atteints de démence a été observée avec une supplémentation en probiotiques par rapport au placebo (Pourjafar et al., 2019). D’autres essais cliniques randomisés (ECR) portant sur l’effet des probiotiques ou des symbiotiques sur des patients atteints de la maladie d’Alzheimer ou de la maladie de Parkinson ou portant sur la fonction cognitive au cours du vieillissement sont nécessaires pour confirmer les avantages cliniques et le dosage efficace.

Points de vigilance lors du développement de produits contenant des probiotiques

La caractérisation de la souche avec un nom complet (genre, espèce, sous-espèce) et une caractérisation phénotypique sont nécessaires. L’évaluation de la sécurité est un point essentiel comprenant l’identification des gènes responsables de l’antibiorésistance et de la production de toxines. L’activité métabolique et les effets secondaires constatés chez l’homme au cours des essais cliniques et lors de la surveillance après commercialisation doivent être soigneusement étudiés (WGO Global Guidelines. Probiotiques et prébiotiques ; Orientations de l’EFSA sur la caractérisation des micro-organismes utilisés comme additifs alimentaires ou comme organismes de production, 2018). Le statut réglementaire (présence dans la liste QPS, risque nouvel aliment, possibilité d’utiliser les termes « probiotiques » dans la dénomination légale ou dans les allégations de santé…) varie selon les États membres de l’UE et constitue une deuxième étape cruciale du développement.

 

Probiotiques

4 éléments doivent être soigneusement contrôlés et évalués lors du développement d’un produit :

  • La viabilité de la souche doit être démontrée pendant toute la durée de conservation. La quantité de l’étiquetage en ufc/g représente la quantité minimale garantie à la fin de la durée de conservation. Un surdosage est généralement appliqué par le fabricant.
  • La compatibilité de la souche avec les autres ingrédients de la formule doit être évaluée.
  • La stabilité de la formule.
  • La protection de la souche lors de l’étape de digestion gastrique peut être réalisée, par exemple, par microencapsulation ou par l’utilisation d’une gélule entérique afin d’assurer un taux de survie plus élevé après l’étape de digestion gastrique.

La conception méthodologique des essais cliniques avec des probiotiques implique certaines spécificités. La population doit être représentative des futurs consommateurs du produit. Un résultat sur la santé et un résultat sur le microbiote sont nécessaires. L’alimentation est surveillée avec attention car elle peut être source de probiotiques et considérée comme un facteur de confusion. Les compléments alimentaires et les médicaments sont suivis au moment du recrutement et pendant toute la durée de l’étude. L’utilisation récente de probiotiques, de prébiotiques, de symbiotiques ou d’antibiotiques au cours des 4 dernières semaines doit être surveillée comme critère d’inclusion/d’exclusion et pendant toute l’étude.

L’avantage clinique pour l’hôte doit être démontré par un résultat principal qui représente un effet bénéfique direct spécifique pour la santé, par exemple la réduction du taux d’infection, de la gravité, fréquence ou durée des symptômes d’infection des voies respiratoires ou des symptômes digestifs. Les variables de résultat qui ne font pas référence à un bienfait pour des fonctions spécifiques de l’organisme ne peuvent pas être utilisées pour la justification scientifique d’une allégation de santé sur les probiotiques. Cette stipulation couvre les changements dans les éléments suivants : la composition du microbiote intestinal, les marqueurs immunitaires et marqueurs de l’inflammation, les métabolites microbiens (production d’acides gras à chaîne courte), la structure de l’épithélium intestinal. Ces paramètres renvoient à un mécanisme d’action plus qu’à un avantage clinique (Food Supplements Europe, Probiotics: growing science and need for proper consumer communication on probiotic food supplements, April 2021).

L’Association scientifique internationale pour les probiotiques a publié un consensus sur les exigences scientifiques pour les allégations concernant les probiotiques. Pour pouvoir alléguer « contient des probiotiques », la sécurité doit être évaluée comme une exigence préalable. La viabilité de la souche. Des ECR (essais contrôlés randomisés), des études observationnelles, des revues systématiques ou des méta-analyses peuvent être utilisés pour étayer l’avantage général en termes de santé observé pour la catégorie taxonomique. L’efficacité n’a pas à être générée pour la souche spécifique incluse dans les probiotiques.

Une allégation de santé spécifique (santé digestive, santé immunitaire…) nécessite :

  • Des données de sécurité.
  • Des preuves de viabilité des probiotiques.
  • Preuves convaincantes nécessaires pour une ou plusieurs souches ou combinaisons de souches spécifiques dans l’indication de santé spécifiée. Ces preuves incluent des études bien menées chez l’homme : des méta-analyses positives sur des souches ou des combinaisons de souches spécifiques, ou des preuves solides issues de grandes études observationnelles ou d’ECR bien menés. Des études observationnelles bien conçues sont utiles pour détecter l’effet des aliments sur la santé dans la « vie réelle », en dehors de l’environnement contrôlé d’un ECR.

Qu’est-ce qu’un « bon probiotique » ?

  • Caractérisation: Il est correctement identifié (genre, espèce et souche) : choisissez un probiotique dont la ou les souches ont été étudiées et dont les effets ont été démontrés.
  • Sécurité/traçabilité : totalement sans danger pour le consommateur et l’environnement (approche QPS ou GRAS). Établi selon des processus normalisés qui assurent la sécurité du consommateur et garantissent l’enregistrement du produit ainsi que la surveillance après commercialisation.
  • Stabilité : elle garantit la viabilité du probiotique dans le milieu ambiant (température/humidité) au fil du temps, dans des conditions normales de stockage, en fonction des caractéristiques de la souche, du choix des ingrédients entrant dans la composition du probiotique et d’un emballage qui protège de l’air et de l’humidité, de préférence sous blister ou en gélules.
  • Testé gastro-résistant : capable de résister aux conditions de stockage et à l’acidité gastrique afin de rester vivant dans le tube digestif pour être efficace.
  • Adhérence à la muqueuse intestinale : Si sa capacité à se lier aux cellules de l’intestin est satisfaisante, le temps de séjour des souches probiotiques dans l’intestin sera augmenté.
  • Avantage prouvé pour la santé : Mécanisme d’action identifié, avantages cliniques clairement démontrés, souche et effet dose analysés dans la population cible.

Les probiotiques constituent une opportunité de marché dans plusieurs catégories de produits : compléments alimentaires, médicament, FSMP (Food for Special Medical Purpose, Aliments destinés à des fins médicales spéciales) pour un large éventail de segments de population cible : Patients MICI/SCI, personnes obèses et personnes en surpoids, sportifs et athlètes, population vieillissante, population générale et enfants pour la santé immunitaire, le confort digestif, l’utilisation d’antibiotiques, les infections respiratoires.

RNI peut vous aider à chaque étape du développement de votre produit grâce à son équipe de consultants en affaires réglementaires, de toxicologues et de consultants scientifiques basés en France, au Royaume-Uni et aux États-Unis.

Contact : Véronique Traynard (PhD), Consultante Affaires Scientifiques et Réglementaires
E-mail : v.traynard@rni-conseil.com

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Références
Davani-Davari et al., 2019, Prebiotics: Definition, Types, Sources, Mechanisms, and Clinical Applications, Foods 2019, 8, 92; doi:10.3390/foods8030092
Hill et al., 2014, The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic, Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 11, 506–514
Salminen et al.,  2021, The International Scientific Association of Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of postbiotics, Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology, 18:649-667
Swanson et al., 2020, The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of synbiotics, nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 17:687-701
World Gastroenterology Organisation Global Guidelines Probiotics and prebiotics February 2017 Quigley et al., Prebiotics and Probiotics in Digestive health, Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2019, 17(2):333-344
Zhang et al., Interactions between Intestinal Microflora/Probiotics and the Immune System, BioMed Research International , 1-5
Food Supplements Europe, Probiotics: growing science and need for proper consumer communication on probiotic food supplements, April 2021
Floch M, The Role of Prebiotics and Probiotics in Gastrointestinal Disease, 2017, Gastroenterol Clin N Am, 47(1):179-191
Chen et al., Efficacy and safety of probiotics in the induction and maintenance of inflammatory bowel disease remission: a systematic review and meta-analysis, Ann Palliat Med 2021;10(11):11821-11829
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Sun et al., Efficacy and safety of probiotics in irritable bowel syndrome: A systematic review and meta-analysis, 2019, Saudi Journal of Gastroenterology, 26(2):66-77
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Borgeraas et al., Effects of probiotics on body weight, body mass index, fat mass and fat percentage in subjects with overweight or obesity: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials,  2018, Obesity  Reviews, 19(2):219-232
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Suganya & Koo, Gut–Brain Axis: Role of Gut Microbiota on Neurological Disorders and How Probiotics/Prebiotics Beneficially Modulate Microbial and Immune Pathways to Improve Brain Functions, Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7551
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